每经记者｜金喆 每经编辑｜魏官红
如果一个靶点历经三十年才有一款药物成功上市，其成药难度之高，不言而喻。
“研究这样的靶点如同攀登珠穆朗玛峰。”亚盛医药董事长、CEO（首席执行官）杨大俊在接受《每日经济新闻》记者采访时说。他和搭档王少萌从1995年开始研究Bcl-2靶点，在2004年筛选出化合物进入临床研究后，一做就是21年。今年7月，亚盛医药的利沙托克拉（利生妥）获得国家药品监督管理局附条件批准上市，成为国产原研首家、全球第2款Bcl-2抑制剂，打破了艾伯维在这一领域长达9年的垄断。
Bcl-2靶点早在上世纪80年代就被发现，直到2025年，杨大俊的团队终于针对该靶点获得成功，而亚盛医药另一款产品奥雷巴替尼片（商品名：耐立克），研发历程也长达13年。
杨大俊觉得，做药就是这样，找最难的靶点、做最好的临床设计、让药物效果发挥到极致，才能在同类药物竞争中胜出。
展开剩余85%“me-too也好、快速跟进也好、生物类似药也好，我一直说我们不做这类创新。这些在研发阶段的风险比较小，但上市后的商业化风险更大，那时候（失败的）成本更高。”杨大俊认为，在信息发达的今天已经很难有“唯一、独一、缺一不可”的品种，不管在什么样的阶段，亚盛的目标都是解决临床无药可用的困境。
药物设计只有全优才能“无忧”
很多血液病领域的专家都是从学生时代就开始研究Bcl-2靶点。杨大俊的研究也经过了30年，为什么大家对这个靶点有如此浓厚的兴趣？
“有人把Bcl-2靶点比作血液瘤的PD-1（程序性死亡受体1），一旦成药，对慢淋、骨髓瘤等B细胞肿瘤都能发挥作用，堪称血液病治疗的‘万金油’。”提起Bcl-2靶点的魅力，杨大俊的声音陡然拔高了几分，仿佛在谈论一位追寻半生的挚友——那些埋首实验室的日夜、临床试验中的波折，都是这个靶点的潜在价值里沉甸甸的注脚。
实际上，杨大俊在2004年就启动了第一个化合物的临床研究，比艾伯维还早了7年。但2016年维奈克拉获批上市时，他的研究仍在临床的崎岖路上跋涉——就像他说的如同攀登珠峰，自己最早扎营在半山腰，却眼睁睁看着后来者先一步到达峰顶。
临床进度被赶超，在生物医药领域并不奇怪。于是，杨大俊更加坚定了亚盛医药要做跟维奈克拉有差异化的产品的想法。
Bcl-2抑制剂的作用机制是达到目标剂量以后诱导细胞凋亡，药物不需要在血液里停留很长时间，否则就会打击正常细胞，引起副作用。肿瘤溶解综合征（TLS）曾被视为Bcl-2抑制剂临床应用中需要重点警惕的严重副作用之一，若未及时发现和干预，可能因电解质紊乱、急性肾衰竭等引发严重后果，甚至可能造成患者死亡。
但维奈克拉爬到目标剂量需要5周，这是亚盛医药主攻的一个难点。
“只有全优才能‘无忧’，这是我们一直坚持的药物开发思路。”杨大俊说，他们做了大量的临床前研究，后来的临床数据证明，利生妥的部分表现比维奈克拉好。
利生妥采用的是每日剂量爬坡，经过5天的剂量递增达到目标剂量。利生妥临床研究的主要研究者、江苏省人民医院淋巴瘤中心主任李建勇教授说，很多药物的半衰期是20多个小时，期间一直在发挥作用。利生妥的半衰期较短，约为4至6小时，TLS发生率极低，因此，临床设计上可采用每日剂量递增给药方式，用药更为便捷。从临床情况来看，BTK抑制剂治疗后出现耐药的患者病情进展迅速，利生妥能尽快发挥疗效帮助他们控制病情。
“TLS是Bcl-2抑制剂最严重的副作用，很多患者如果处理不当，确实可能发生致命风险。即便在我们目前已经高度重视这一问题的情况下，仍有企业在临床试验中出现病人死亡的情况。”李建勇坦言，降低TLS的办法就是让药物在短时间内达到目标剂量。利生妥在安全性方面的大幅改进，对整个药物类别有非常重大的贡献。
李建勇见过太多走投无路的患者。以前患者使用BTK抑制剂时存在需要长期服用、不能随意停药、用得越久越可能产生耐药性等情况，不仅生活质量受影响，经济负担也大。还有一些靶向药在抗凝、抗血小板等方面存在风险，尤其是在伴有房颤等心血管疾病的患者中更需小心，相较之下，利生妥的安全性更高。作为临床医生，他觉得利生妥解决了很多临床用药的问题，在临床治疗路径上有革命性的意义。
这种临床用药的跨越，正是杨大俊30年前埋首研发时心中最滚烫的期盼。如今，当杨大俊再次谈起他的创业初心，依然有些哽咽。他曾有家人因癌症离世，很多同事的家人、亲戚、朋友也是如此。亚盛医药上市的两款产品，都是中国第一、中国唯一，帮助相关患者回到正常的生活、工作，对他们的家人、亲戚朋友而言，意义重大。
“我经常和我的员工说，在中国做创新药很难，早年没有投资，有时候还要‘求爷爷告奶奶’。但我也跟他们说，你们不用怕，我们在做正确的事情，这个事情是可以治病救人、给患者带来获益的。”杨大俊非常感慨，他希望有一天，血液病的治疗可以让患者不用做化疗，急性血液病变成慢性血液病，慢性血液病则可以实现停药、无进展生存。
做创新药更应避免内卷
在Bcl-2靶点的研究上，杨大俊是幸运的，亚盛医药率先打破艾伯维的垄断“僵局”，是中国创新药成果的一次验证。过去一年，中国企业创纪录的BD（商务拓展）交易数量和金额，以及热门研发管线中越来越多的中国研究者身影，都在不断证明中国创新资产的实力。
杨大俊觉得如今的创新药红利不是偶然现象，而是过去这些年行业积累、技术突破和政策推动的共同结果。按照创新药产业链时间发展，很多新的化合物、新的抗体、新的技术已经在临床研究中体现了价值，正在走向大家认可的阶段。如果没有走到这个阶段，从资本角度、投资人角度、行业角度还是会觉得BD有点太早或者风险太高。
“从资本市场来讲，去年和今年（企业通过）BD融的钱超过投资人投的钱，这是过去没有预想到的转折。这种现象表明，从侧路突围也能带来一个不错的效果，同时又促进了资本市场回暖。”杨大俊也提醒，一些细分领域的表现确实不错，但谈不上全面回暖。不过，有一点可以明确，创新药正在向着更好的方向发展，而且这种势头会持续下去。
对于眼下火爆的创新药行情，杨大俊非常直接地说，2021年年初那一段时期创新药行业还是有泡沫，那年以前上市的公司中有80%股价都破发了。
“大家之所以能够BD成功，首先还是产品好、临床数据好，买方对你的产品、技术有需求。在这种情况下，一个Biotech（生物科技公司）能够成功出海，是非常难得、非常积极、非常正面的事情。因为有了这些成功，资本市场、一级市场也开始关注生物医药，大家感觉回暖也是正常。”杨大俊认为，某些现象级的事件不代表整个行业是井喷状态，行业还存在很多差距，只能说差距在越来越小。
《每日经济新闻》记者注意到，在长达四年的创新药寒冬里，港股18A公司中，仅有两家扛住了周期的重压，股价不仅“收复失地”，更冲至历史新高——一家是成功挑战全球药王的康方生物，另一家便是亚盛医药。
今年以来，亚盛医药在资本市场持续发力：截至7月21日，其港股股价年内涨幅超70%，美股更是大涨超120%，在同期上市的同类公司中稳居涨幅榜首。
一个耐人寻味的问题随之而来：在创新药的内卷式竞争中，亚盛医药深耕的血液瘤并非大癌种，如何能从扎堆实体瘤的同行中突围？
对此，杨大俊直言，当下创新药“内卷”的症结，源于两个深层原因。其一，在过去很多年里，生物医药大多数是以仿制为主，创新意味着做别人没做过的事情，也意味着更高的失败和风险。在这个情况下，很多初创公司、传统公司都会比较保守、谨慎，并不敢做别人没做过的事情，更愿意做相对成熟、风险小的（事情）。其二，资本和投资人，也希望投资的产品风险小，甚至没有风险。
医药魔方的数据显示，中国原研创新药总计覆盖了754个靶点，热门靶点与全球基本相同，重合度为80%。但与此同时，热门靶点集中度较高。中国TOP20（前20名）靶点中有19个靶点对应管线数量在全球占比超过50%，其中CLDN18.2、GPRC5D占比超过80%。
“经过最近四年的市场教育，市场正在出现好的转机。”杨大俊说，初创公司、创始人、企业也在想，是不是还应该做一些别人没做过的事情。虽然是高风险，可一旦成功也可能获得高回报。而且，投资人的态度也在改变。
站在创新药的新一轮风口上，杨大俊表示，在行业发展好的时候，大家面临的挑战与四五年前的资本寒冬不一样。大家还是要保持敬畏之心，不要太追求热门、太内卷，不能看到好的就去跟、去追，在这个时候要有冷静的头脑、要做自己善于做的事情、要做别人没有做过的事情，不要一窝蜂追求热点。这样一方面效率低，另一方面也浪费了资源，最后的结果就是大家一起“死掉”。但他十分坚信，经过大浪淘沙，真正的金子才可以活下来。
风起之时，中国企业正大步向Big Pharma（大型制药公司）的目标靠近。杨大俊说，Pharma和Biotech之间最重要的分界点是能否通过自己研发的产品产生利润，并通过自己的利润来支持研发。今年预计有几家公司可以达标，亚盛医药预计在2027年能够实现盈利。
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